Umjetna inteligencija u biomedicini još ne razumije biologiju stanica

Christina Leslie, računalna biologinja koja gotovo dva desetljeća radi u Memorial Sloan Kettering Cancer Centeru u New Yorku, u razgovoru za matičnu ustanovu opisala je gdje ta tehnologija stvarno stoji — i gdje zapinje. Njezin laboratorij spaja alate umjetne inteligencije s tri vrste bioloških podataka: single-cell genomikom, prostornom transkriptomikom i 3D genomikom.

Single-cell genomika, podsjeća Leslie, omogućuje čitanje aktivnosti gena u pojedinačnim stanicama, umjesto dosadašnje „bulk” analize u kojoj se molekularni podaci svih stanica miješaju u jednu kašu. Time se otkrivaju nove vrste stanica i njihove funkcije. U suradnji s Chrysothemis Brown njezin je tim otkrio takozvane Thetis stanice, koje pomažu objasniti kako imunološki sustav uči tolerirati hranu i korisne crijevne bakterije u ranom djetinjstvu — što baca novo svjetlo na alergije na hranu u djece.

U radu s laboratorijem Alexandera Rudenskog, koji vodi imunološki program iste ustanove, tim je u kolorektalnom karcinomu razlučio dvije vrste regulatornih T-stanica — IL-10 pozitivne i IL-10 negativne — koje imaju posve suprotan učinak na razvoj tumora. Jedne potiču rast, druge ga koče. Bez single-cell tehnika ta se razlika ne bi mogla uočiti, a upravo ona određuje kakva terapija ima smisla.

Modeli koji ne razumiju biologiju

Problem nastaje na sljedećem koraku. Neki atlasima single-cell podataka danas broje 150 milijuna stanica, pa su potrebni sofisticiraniji alati. Zajednica umjetne inteligencije relativno je rano prilagodila modele iz obrade prirodnog jezika i računalnog vida za te podatke. No Leslie upozorava da stanice, genomi i ekspresijski profili nisu ni jezik ni slika.

„Ako jednostavno uzmete te modele i kažete — imamo hrpu gena, tretirajmo ih kao riječi — to baš i nije točno. Geni nisu posloženi u rečenicu. Postoji struktura koja leži ispod, a to je struktura regulacije gena”, rekla je. Kada stanica primi određeni signal, ona koordinirano uključuje skupove gena, i ta biologija mora biti predstavljena u modelima.

Posljedica je konkretna: trenutačni modeli, iako ih rade ozbiljni ljudi koji dobro poznaju AI, previše su generički i ne rješavaju zadatke koji biolozi u laboratoriju stvarno trebaju. Automatsko označavanje tipova stanica u novom skupu podataka, na temelju modela treniranog na 150 milijuna stanica, još nije moguće. Razina automatizacije je, kaže, pregruba i neprecizna.

Pitanje koje izvor nije postavio

Ovdje se otvara pitanje koje u razgovoru nije postavljeno: ako modeli trenirani na golemim, skupim i uglavnom zapadnjačkim bazama podataka daju samo grubu sliku, tko će i po kojem ključu odlučivati što je „dovoljno dobra” oznaka stanice — i hoće li se terapije oblikovati prema preciznosti koju tehnologija stvarno ima, a ne prema marketinškom dojmu o njoj?

Leslie zato poziva na više komunikacije između znanstvenika za klupu i računalnih istraživača o tome koji su stvarni problemi, kako bi ih zajedno rješavali. O toj je temi nedavno s dvoje mentora, postdoktorandom Snehom Mitrom i studenticom Jiaxin Li, napisala pregledni rad. Njezin laboratorij nalazi se u Sloan Kettering Instituteu, a fokus ostaje na tome kako se regulira ekspresija gena u stanicama sisavaca, u imunološkom sustavu i u raku.

Ta razlika između „AI može pronaći obrasce” i „AI razumije biologiju” nije akademska sitnica. U svijetu u kojem se svaka nova terapija sve češće opravdava računalnim modelima, pitanje je hoće li se ulagati u modele koji razumiju strukturu regulacije gena ili u one koji samo dobro zvuče na konferencijama.

Modeli umjetne inteligencije koji bi trebali predviđati reakciju stanice na lijek ili genetsku promjenu još nisu dovoljno pouzdani da zamijene laboratorij, ali put do te točke postaje jasniji. To je srž razgovora s računalnim biologom koji radi na sjecištu strojnog učenja i eksperimentalne biologije — i koji pritom otvoreno priznaje da je pojam „virtualne stanice” dijelom marketinški trik.

Ideja zvuči primamljivo: umjesto mjeseci rada u laboratoriju, pitate računalo što će se dogoditi ako kancerogenoj stanici date određeni lijek i dobijete pouzdan odgovor. U biologiji se takvi zahvati nazivaju perturbacijama — sve što remeti normalno stanje stanice, bila to droga, citokin ili namjerno isključivanje gena. Znanstvenici su već generirali goleme skupove podataka izlažući stanice različitim tvarima i genetskim promjenama, a nada je da bi model treniran na tim podacima mogao naučiti pravila dovoljno dobro da predvidi i intervencije koje nikad nije vidio.

Zašto modeli još ne pogađaju

Tu nastaje problem. Postojeći modeli, kaže sugovornik, još ne obuhvaćaju dovoljno stvarne biologije da bi bili pouzdano prediktivni. Većina njih radi pojednostavljeno: kodiraj perturbaciju, kodiraj stanicu, zbroji reprezentacije i to je predikcija. Takav pristup preskače ono što bi trebalo razumjeti — kako su geni regulirani, kako se različiti signalni putovi međusobno povezuju i kako se promjena u jednom prelijeva u kaskadu promjena u aktivnosti gena.

Ključni nedostatak koji sugovornik ističe je razumijevanje odnosa među perturbacijama. One djeluju na različite putove, a znanje o tome kako se ti putovi spajaju s nizvodnim transkripcijskim odgovorima tek treba ugraditi u modele. Drugim riječima, algoritam ne smije samo komprimirati podatke i nadati se da će točan odgovor ispasti na drugom kraju — mora predstavljati biologiju odlučivanja u stanici.

Most između dvije zajednice

Drugi problem nije tehnički nego organizacijski: jaz između AI zajednice i eksperimentalnih biologa. Sugovornik ga opisuje kao dvosmjernu ulicu. Suradnici iz imunologije i onkologije donose najnovije probleme iz laboratorija i time usmjeravaju modeliranje, a računalna strana ponekad u podacima pronađe odgovore koji pokrenu projekt dalje. Presudna je komunikacija — i spremnost da se uspjeh mjeri onim što biolozima stvarno treba, a ne samo time je li model srušio rekord na testu koji je AI zajednica sama osmislila.

Zato studentima na razgovorima za doktorski studij poručuje: ovdje nećete raditi na pogrešnom problemu. Nećete riješiti nešto računalno zanimljivo što zapravo nije važno, jer ste u stalnom kontaktu s vrhunskim imunolozima i onkolozima.

Tri predikcije, tri potvrde

Primjer iz prakse pokazuje kako to izgleda. Projekt o biologiji B-stanica germinalnog centra, na podacima koje je ustupio laboratorij dr. Arija Melnicka s Weill Cornell Medicine, od početka je zamišljen kao biološka priča, a ne metodološki rad. Istraživanje se vrtjelo oko gena Arid1a, važnog za organizaciju i čitanje DNA u stanici. Kad se Arid1a izgubi ili ošteti — što se događa u određenim limfomima B-stanica — poremeti se normalno sazrijevanje B-stanica i stanice skrenu u abnormalno stanje povezano s rakom.

Alat nazvan DynaVelo odradio je virtualne eksperimente: ako se Arid1a izgubi, koja bi genetska promjena mogla vratiti normalno ponašanje stanice? Model je predložio tri kandidata. Suradnik dr. Darko Barišić s Weill Cornell Medicinea zatim je uzgojio mišje modele potrebne za provjeru, proveo eksperimente i pokazao da su sve tri predikcije točne — svaka od predloženih promjena doista je vratila normalno ponašanje B-stanica.

Umjesto godina testiranja svake mogućnosti na životinjskim modelima, tim je virtualno prosijao tisuće kandidata i u laboratorij poslao samo najobećavajnije. Upravo to sugovornik vidi kao snagu pristupa — ali i kao dokaz da rezultat dolazi samo kad računalna i eksperimentalna strana rade zajedno, a ne jedna za drugu.

Ostaje pitanje koje u ovakvim razgovorima obično izostane: ako model jednom bude dovoljno dobar da pouzdano predviđa ishod intervencije, tko će odgovarati kada predikcija pogriješi — algoritam, biolog koji je postavio pitanje ili bolnica koja je na temelju nje odlučila o liječenju? Na to pitanje zasad nema ni modela ni odgovora.

Računalna biologija danas obećava da će simulirati stanicu do najsitnijeg detalja, ali iza tog obećanja stoji pitanje koje malo tko postavlja: tko će posjedovati modele i podatke na kojima će se temeljiti buduća medicina?

U razgovoru s računalnim biologom koji se bavi dekodiranjem stanice otkriva se da je riječ o disciplini koja spaja matematiku, programiranje i biologiju u jedan alat. Cilj je jasan — razumjeti kako stanica funkcionira kao cjelina, a ne samo kao zbroj pojedinačnih gena i proteina. No takav pristup traži goleme količine podataka i računalne snage, a upravo tu leži ključni problem.

Modeli stanica ne nastaju u vakuumu. Nastaju u laboratorijima koje financiraju velike farmaceutske kompanije, fondovi i državni programi, a rezultati se često zatvaraju iza plaćenih zidova. Ako se znanje o stanici pretvori u privatno vlasništvo nekolicine aktera, javno zdravstvo gubi mogućnost da ga koristi u interesu vlastitih građana.

Simulacija nije isto što i razumijevanje

Računalni model može predvidjeti kako će stanica reagirati na lijek, ali to ne znači da razumijemo zašto reagira upravo tako. Model je alat, ne istina. Ako se prema njemu ponašamo kao prema konačnom dokazu, otvara se prostor za pogreške koje u medicini mogu skupo platiti pacijenti.

To je pitanje koje izvor nije postavio: kontrola nad modelima. Tko provjerava je li model valjan, tko ga certificira i tko jamči da nije prilagođen interesima onoga koji ga plaća? Bez neovisne provjere, računalna biologija lako klizne u alat za opravdavanje unaprijed donesenih odluka.

Domaći znanstvenici mogu graditi vlastite modele i vlastite baze podataka, umjesto da kupuju licence za tuđe. To je pitanje tehnološke autonomije jednako kao i pitanje novca — zemlja koja ne razvija vlastito znanje ostaje ovisna o onome koji ga prodaje.

Ista priča kao s cjepivima

Sjetimo se rasprave o cjepivima i lijekovima tijekom posljednjih godina. Tada se pokazalo koliko je važno da domaći stručnjaci mogu neovisno propitivati tvrdnje koje dolaze iz velikih sustava. Računalna biologija otvara istu raspravu u novom obliku: tko smije provjeriti algoritam koji odlučuje o našem zdravlju?

Odgovor mora biti jasan. Podaci o stanicama i modeli koji se financiraju javnim novcem moraju ostati javno dostupni. Svaka veća odluka o primjeni takvih modela u zdravstvu trebala bi proći referendumsku ili barem parlamentarnu provjeru, a ne biti prepuštena uredu nekoliko korporacija.

Računalna biologija nije prijetnja sama po sebi. Prijetnja je monopol nad znanjem koje bi trebalo pripadati svima. Ako to ne razumijemo na vrijeme, sljedeća generacija lijekova doći će s računom koji će građani plaćati dvaput — jednom kao porezni obveznici, drugi put kao pacijenti.