Nanotehnologija razgrađuje ožiljke oko tumora i vraća snagu imunoterapiji

Nanotehnologija koja cilja stanice odgovorne za ožiljke oko tumora mogla bi postati novi alat u liječenju raka jetre i pluća, ali i niza kroničnih upalnih bolesti.

Znanstvenici iz Memorial Sloan Kettering Cancer Center u New Yorku razvili su nanočestice koje selektivno uništavaju malu populaciju imunoloških stanica odgovornu za stvaranje ožiljnog tkiva oko tumora. Rezultati su objavljeni u časopisu Science i pokazuju da uklanjanje tih stanica kod miševa razgrađuje fibrozu i ponovno omogućuje imunoterapiju da djeluje na tumore koji su prethodno bili otporni na liječenje.

Mnogi karcinomi jetre i pluća nastaju u tkivu koje je već oštećeno kroničnom bolešću poput hepatitisa, ciroze ili dugotrajnog oštećenja pluća. To ožiljno tkivo stvara okruženje koje guši obližnje imunološke stanice, pa je tumor u trenutku kada se pojavi već zaštićen od imunološkog sustava i terapija koje ga aktiviraju.

Stanice koje grade zid oko tumora

Ključna otkrića tiču se makrofaga — imunoloških stanica koje inače gutaju i uništavaju štetne tvari. Istraživači su otkrili da mali dio makrofaga, između tri i pet posto stanica u fibroznom tkivu, nosi protein P-selektin i pokazuje obilježja stanične senescencije, procesa u kojem se stanice trajno prestaju dijeliti, ali nastavljaju ispuštati signale koji potiču upalu i ožiljavanje.

Ti makrofagi, nazvani MΦP+sen+, prisutni su u fibroznom tkivu oko tumora jetre i pluća, a njihova prisutnost povezana je sa slabijim odgovorom pacijenata na imunoterapiju. Osim što fizički grade barijeru, aktivno guše rad drugih imunoloških stanica i stvaraju okruženje u kojem imunološki sustav ne može obaviti svoj posao.

„Te stanice nisu samo promatrači u tumorskom okruženju”, kaže Valentin Barthet, jedan od prvih autora studije. „Ispuštanjem profibrotičnih i imunosupresivnih signala one praktički podižu zid koji imunološkom sustavu onemogućuje da radi svoj posao.”

Fukoidan kao trojanski konj

Kako bi uništili upravo te stanice, a ne zdravo tkivo, tim je iskoristio platformu nanočestica koja cilja P-selektin. Čestice su obložene fukoidanom, prirodnim šećerom iz smeđih algi koji se veže na P-selektin, pa lijek ulazi samo u ciljanu podskupinu makrofaga. Kada stanica razgradi nanočesticu, lijek se oslobađa unutar nje.

Testirana su dva lijeka: navitoclax, koji potiče samouništenje senescentnih stanica, i dBET6, koji utišava upalne signale koje te stanice ispuštaju. Oba su se u laboratoriju pokazala obećavajućima, ali su u kliničkim ispitivanjima propala jer pri konvencionalnoj primjeni oštećuju i zdrave stanice. U pakiranju nanočestica, kako pokazuju rezultati na miševima, nuspojave su izostale.

Uklanjanje ili utišavanje tih makrofaga imalo je dva učinka: ožiljno tkivo koje štiti tumor počelo se razgrađivati, a supresija drugih imunoloških stanica je oslabjela. Time je imunoterapija inhibitorima kontrolnih točaka ponovno profunkcionirala i smanjila tumore koji su prije bili otporni.

Pitanje koje studija ostavlja otvorenim

Istraživači su iste štetne makrofage pronašli i u bazama podataka o raku dojke i debelog crijeva, kao i kod kroničnih upalnih bolesti poput osteoartritisa i reumatoidnog artritisa. Sličnosti postoje i s lipid-vezanim makrofagima koji se nalaze u plakovima koji uzrokuju srčane bolesti.

Ostaje, međutim, pitanje koje studija ne rješava: što se događa s korisnim senescentnim stanicama koje sudjeluju u zacjeljivanju rana? Autori tvrde da njihova metoda cilja samo štetnu podskupinu, no dugoročna sigurnost takvog selektivnog uklanjanja kod ljudi tek treba biti dokazana. Isto vrijedi i za pitanje koliko će koštati ovakva terapija ako jednom dođe do kliničke primjene.

Memorial Sloan Kettering traži partnere za komercijalizaciju i pokretanje kliničkih ispitivanja, prvo u onkologiji, a potencijalno i u drugim bolestima. Za pacijente s fibroznim tumorima jetre i pluća, koji danas nemaju mnogo opcija, to je barem konkretan smjer — daleko od obećanja, ali i dalje od gotovog lijeka.