Gotovo polovica pogrešno smotanih proteina s čvorolikom strukturom uspije izbjeći stanični sustav kontrole kvalitete, što može dovesti do nakupljanja nefunkcionalnih proteina u stanicama i time pridonijeti starenju i razvoju bolesti poput Alzheimerove i Huntingtonove.
Istraživači sa sveučilišta Penn State otkrili su da su proteini koji u svojoj prirodnoj strukturi sadrže zapletenost, odnosno čvoroliku formaciju, čak 93 posto vjerojatnije označeni za razgradnju od proteina bez takve strukture. No unatoč tome, otprilike trećina takvih proteina nije označena za uklanjanje unatoč visokoj stopi pogrešnog smatanja. Rezultati studije objavljeni su u časopisu Nature Communications.
Kako nastaje problem?
Proteini se u stanicama smataju u trodimenzionalne strukture koje im omogućuju obavljanje funkcije. Ponekad taj proces pođe po zlu. Niz aminokiselina može oblikovati petlju, a kraj niza može se provući kroz nju, stvarajući strukturu nalik čvoru. Pogrešno smatanje nastaje ili kada se takvo zapetljanje formira gdje ne bi trebalo, ili kada se ne formira tamo gdje je dio prirodne strukture proteina.
Ed O’BrienProfesor kemije na Penn Stateu i voditelj istraživačkog tima, uspoređuje stanice s tvornicama koje imaju mehanizme kontrole kvalitete za otkrivanje pogrešaka na proizvodnoj liniji. Njegov tim identificirao je novu klasu pogrešnog smatanja proteina i želio je utvrditi utječe li ona na održavanje ravnoteže proizvodnje, popravka i recikliranja proteina, odnosno homeostaze proteina.
Stari podaci, nova otkrića
Znanstvenici su se poslužili postojećim bazama podataka. Upotrijebili su bazu proteina označenih markerom za razgradnju u ljudskim fibroblastnim stanicama i unakrsno ih usporedili s bazom proteinskih struktura. Na taj su način mogli utvrditi koliki je udio proteina sa zapetljanjem označen od strane staničnog mehanizma kontrole kvalitete.
Istraživanje je provedeno u sklopu Nacionalnog centra za sintezu emergencije u molekularnim i staničnim znanostima (NCEMS), koji za cilj ima pronalaziti nove namjene za već prikupljene znanstvene podatke. Kako ističe O’Brien, prikupljanje podataka skup je i dugotrajan proces koji stoji velika novčana sredstva poreznih obveznika, stoga je pronalaženje novih upotreba za postojeće podatke način da se ubrzaju znanstvena otkrića.
Simulacije pokazuju veći rizik
Kompjuterske simulacije pokazale su da su označeni proteini sa zapetljanjem u svojoj strukturi četiri puta skloniji pogrešnom smatanju od neoznačenih proteina bez zapetljanja. To sugerira da neuspjeh u formiranju zapetljanja povećava vjerojatnost da protein bude označen za razgradnju. Neki proteini bivaju označeni vrlo rano, čak i dok su još u procesu stvaranja.
Yang JiangIzvanredni profesor kemije i prvi autor rada, objašnjava da se pogrešno smotano zapetljanje ponekad može sakriti duboko u strukturi proteina te stoga ostati nevidljivo sustavu kontrole kvalitete. Takvi proteini mogu izbjeći razgradnju i ostati u stanici unatoč tome što su nefunkcionalni. Njihovo nakupljanje može poremetiti homeostazu proteina i potencijalno pridonijeti starenju i bolesti.
Postavlja se pitanje koje istraživači tek trebaju odgovoriti: ako stanični sustav kontrole kvalitete propušta gotovo polovicu ovako oštećenih proteina, može li se taj proces detektirati i zaustaviti prije nego što dođe do štetnog nakupljanja? Odgovor na to pitanje mogao bi otvoriti potpuno nove pristupe liječenju neurodegenerativnih bolesti kod kojih pogrešno smotani proteini igraju ključnu ulogu.
Ukratko: Simulacije su pokazale da su proteini sa strukturnim zapetljanjima oko četiri puta skloniji pogrešnom smatanju nego proteini bez takvih zapetljanja. Kada se protein pogrešno smota, stanica ga može označiti za razgradnju. Neki se označavaju vrlo rano, još tijekom nastanka proteina. Problem nastaje kada je pogrešno smotano zapetljanje skriveno duboko unutar proteina. Sustav stanične kontrole kvalitete tada ga možda ne prepoznaje. Takav nefunkcionalni protein može izbjeći razgradnju i nakupljati se u stanici. Nakupljanje pogrešno smotanih proteina može narušiti proteostazu — ravnotežu i kvalitetu proteina u stanici — što se povezuje sa starenjem i različitim bolestima, uključujući neurodegenerativne bolesti. Što je ovdje posebno važno? Ključna ideja nije samo da se proteini mogu pogrešno smotati, nego da stanica možda nije sposobna prepoznati sve pogrešno smotane proteine. Drugim riječima, sustav kontrole kvalitete funkcionira otprilike kao inspekcija: protein se stvara → provjerava se njegova struktura → oštećeni protein se označava → razgrađuje se Ali… Čitaj više »